Năm 234, Gia Cát Lượng bệnh mất trong quân ở gò Ngũ Trượng. Tưởng Uyển được thăng làm Thượng thư lệnh, sau kiêm cả Thứ sử Ích Châu, rồi làm Đại tướng quân, tước An Dương Đình Hầu, quản lý hết việc trong ngoài. Tưởng Uyển thay Gia Cát Lượng chấp chính, tỏ ra là đại thần có năng lực, thái độ cư xử luôn điềm tĩnh, vì vậy bá quan đều khâm phục.[7]

Năm 238, Ngụy Minh đế Tào Duệ cử binh đánh Công Tôn Uyên ở Liêu Đông. Hậu chủ Lưu Thiện giáng chiếu lệnh cho Tưởng Uyển chuẩn bị binh mã ở Hán Trung, kết hợp với Đông Ngô chớp thời cơ đánh Ngụy. Năm sau Uyển được thăng làm Đại tư mã.[8]

Dịch Trung Thiên cho rằng mệnh lệnh của Lưu Thiện thật ra là ngầm khuyên Tưởng Uyển cẩn thận, không vội vã hành sự. Trong mệnh lệnh nói rằng liên kết với Đông Ngô, cả hai bên cùng tiến đánh, nhân cơ hội mà xuất binh, thực chất đấy là lời cảnh giới Tưởng Uyển, không nên khinh xuất, manh động, kẻo lại rơi vào vết xe đổ người đi trước, vất vả mà chẳng ăn thua gì.

Tưởng Uyển là người khoan dung và khiêm nhường. Đông tào duyện Dương Hí bản tính thuần phác, giao tiếp không khéo léo, khi Tưởng Uyển bắt chuyện thì Hí không đáp lời. Có người thấy vây cho rằng Hí vô lễ, Tưởng Uyển lại cho rằng đấy là đấy là Dương Hí không tán thành với ý của Tưởng Uyển, nhưng không muốn nói thẳng ra, nên chọn cách im lặng. Đốc nông Dương Mẫn (楊敏) chê trách Tưởng Uyển "Làm việc mơ hồ, không thể sánh với tiền nhân [Gia Cát Lượng]". Quan chấp pháp muốn trị tội Dương Mẫn, Tưởng Uyển ngăn lại, nói: "Ta thật không bằng tiền nhân, chẳng thể trách phạt người ta vậy." Sau Mẫn bị tội phải hạ ngục, Tưởng Uyển không chấp nhặt hiềm khích, miễn cho trọng tội.[9]

Tưởng Uyển cho rằng trước kia Gia Cát Lượng đánh Ngụy theo đường núi Tần Lĩnh và Kỳ Sơn vốn hiểm trở, vận chuyển hậu cần khó khăn. Vì vậy ông thay đổi sách lược, đóng thuyền bè để đưa quân theo đường thủy từ Hán Thủy và Miện Thủy đánh sang phía đông, tập kích Ngụy Hưng và Thượng Dung. Tuy nhiên Tưởng Uyển bỗng lâm bệnh nặng, chưa thi hành ngay được, đồng thời nhiều người cũng phản đối, cho rằng đánh theo đường thủy nếu có thất lợi xảy ra thì rất khó rút quân về. Tưởng Uyển lại đề xuất phong Khương Duy làm thứ sử Lương Châu, rồi rút về đóng ở huyện Phù, yểm hộ cho Khương Duy nếu Duy xuất binh.[10]

Năm 243, Tưởng Uyển lâm trọng bệnh và giao hầu như toàn bộ quyền hành lại cho Phí Y và Đổng Doãn. Năm 244, Ngụy quốc phụ chính đại thần Tào Sảng tấn công Hán Trung, Phí Y đích thân dẫn quân chống cự với Tào Sảng và khiến cho quân Ngụy hứng chịu thất bại (một phần do Tào Sảng đã không chuẩn bị hậu cần kỹ càng). Tuy nhiên, Tưởng Uyển vẫn còn duy trì sức ảnh hưởng cho đến lúc qua đời vào năm 246. Ông được truy phong thụy hiệu là "Cung" (nghĩa là "đáng kính").